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摸索之路:烦闷症的两年夜份子机造 文献述评

日期:2018-04-28   

医脉通导读

抑郁症及其余粗神徐病不该再仅仅被视为纯真的精神同常,至多答是年夜脑的异样。

免疫系统对情绪和止为的伟大影响标明,精神疾病应被视为一种全身性疾病。

近二十年来有关抑郁症机制的研究中,最具分歧性的发现有两个:

 

▲ 炎症水平增长

 

▲ 下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴过度活跃

 

然而,两者与抑郁症相关的潜在机制尚不明白。享誉中外,高浓度的皮质醇具有抗炎效应;因而,抑郁症患者同时呈现炎症和皮质醇增加与我们既有的认知相悖。一项宣布于Eur Neuropsychopharmacol.的研究中,研究者Carmine M Pariante回想了本人从前20年来针对抑郁症炎症水平增加及HPA轴过度活跃的分子机制的研究,并将主要研究阅历和结果论述以下:

 

糖皮质激素受体(GR)

Pariante称:「尽管我在1991年便揭橥了闭于抑郁症取免疫系统相干性的研究,但真挚让我进进这一研究范畴的,是1995-1997年我对糖皮质激素受体(GR)的研究。」

 

抑郁症存在糖皮质激素抵抗

 

「那时,学者们已普遍以为,HPA轴过度活跃可以在至少一种亚组的抑郁症患者中被识别。事先的重要观念(至古仍已转变)是糖皮质激素抵抗。简略概括,GR可介导HPA轴的负反馈,也就是指皮质醇抑制自我排泄的才能,特殊是在应豪情况下皮质醇的露度增加时。」

「但是,抑郁症患者则相反:GR的异常(抵抗)招致HPA轴负反馈受克制,即糖皮质激素抵抗,进而致使HPA轴过度活跃。只管其时这一实践本相已树立,然而对于GR抵抗的潜伏机制还没有明白。」

 

抗抑郁药能够顺转GR抵御

 

Pariante接上去发展的小鼠真验显示:抗抑郁药可曲接促进GR的活性,并可直接抑制p-糖蛋白(将皮质醇排挤细胞的蛋白)的转运。每种被测试的抗抑郁药都具有这类效应,且应效应在小鼠的纤维母细胞和神经细胞中均存在。别的一项研究显示,p-糖蛋黑可调节抗抑郁药对GR表达的效应,但p-糖蛋白及抗抑郁药皆不能间接调节脑外表质醇的含量。

 

两项基于安康人群的研究显著,抗抑郁药可以或者逆转GR的异常,从而改良GR介导HPA轴背反应的功效。

炎症和皮度醇火仄降低同时存正在

临床研究中,Pariante收现一组易治性抑郁症患者同时存在炎症水平(血浆IL-6)和血浆皮质醇水平的降高。另外,这些患者还存在GR抵抗。而且,高IL-6水平患者抗衡抑郁药的应对率广泛较低。

 

为切磋GR抵抗和抗抑郁药对GR影响的机制,Pariante在一项研究中检测了抑郁症患者外周血mRNA的表达,得出两个主要发现:

? 抑郁症患者的炎症水平增加(促炎性细胞因子mRNA的表达加强、抗炎性细胞因子mRNA的表达削弱);

? 这些患者同时存在GR抵抗(GR mRNA的抒发降落,GR朋友卵白FKBP5的表白增加)。

 

这两项发现提醒了抑郁症患者同时存在炎症和GR抵抗的分子机制:GR表达降低(导致可用的GR削减)、GR回响反映性下降(更多的FKBP5与GR绑定,导致GR处于无回响反映状况)。

 

机制讨论

 

为商量炎症和GR抵抗的分子机制,Pariante禁止了多项体中模型试验,研究发现:两种促炎性细胞果子(IL-1、α-烦扰素)经由过程删减拥有神经毒性的色氨酸代谢产品并增进氧化应激,下降了人类的神经构成和神经元存活率。而抗抑郁医治(犬尿氨酸通路抑制剂、抗氧化剂、线粒体调理剂、ω-3多不饱和脂肪酸)可减缓这些炎症安慰带来的迫害。

 

研究还发现,抗抑郁药可激活GR促进神经形成,而皮质醇可激活GR抑制神经形成。两种完整相反的效应与决于GR分歧的激活因子,产生分歧的分子效应。

 

终极,研究表白炎症可经由过程抑制神经形成、增加神经毒性而发生抑郁效应,而抗抑郁药对GR的效应可以也许缓解炎症对神经造成的抑制。

 

哪些患者可能存在炎症?

 

并非贪图抑郁症患者都存在炎症水平的升高。

Pariante的多项研讨发明,存在初期创伤(不管是否是患有烦闷症)的人群更轻易产生炎症。那里所道的「创伤」不但包括精力创伤(如童年期迫害),借包含躯体创伤(高代开危险,如超重、高血压、高总胆固醇、下糖化血白卵白);而「晚期」不只指童年,还可能更早――子宫内。

一项研究显示,若孕期母亲患有抑郁症,其后辈在芳华期患抑郁症或其他精神阻碍的风险将增加一倍,而且更容易涌现炎症水平(CRP)的增加。此外,一些开端证据隐示,童年期裸露于疾病相关炎症(如沾染或本身免疫性疾病)的人群,其成年期患抑郁症的风险明显增加。

 

除上述有关神经发育异常的要素,基因变异也是导致抑郁症患者免疫反响反应增加的一大身分。

总结

远多少年去,相关抑郁症份子机造(炎症程度增添、HPA轴适度活泼)的研究发作敏捷,咱们曾经可以站在意理神经免疫教跟免疫精神病学的角量辅助患者。将来能够经过过程猜测特定死物标识表记标帜物以完成精准精神病学,还可经由进程具备抗炎感化的新颖抗抑郁药赞助更多的抑郁症患者。

 

但是,仍有良多题目悬而未决。比方,抗炎治疗抑郁症的详细机制是甚么?若何胜利逆转糖皮质激素抵抗?是不是可经由过程调理GR的功能治疗抑郁症?这些问题有的可以很快处理,有的可能须要更长的时光。

当心有一面可以确定:抑郁症及其他精神疾病不该再仅仅被视为纯真的精神异常,最少应是年夜脑的异常。免疫体系对付情感和行动的宏大硬套注解,精神疾病应被视为一种满身性疾病。

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不但单影响大脑:抑郁是一种齐身性疾病

文献索引:Pariante CM. Why are depressed patients inflamed? A reflection on 20years of research on depression, glucocorticoid resistance and inflammation. Eur Neuropsychopharmacol. 2017 Jun;27(6):554-559.

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